Changer notre ADN : « L’ère de l’édition de gènes thérapeutiques humains est arrivée »

Changer notre ADN : « L'ère de l'édition de gènes thérapeutiques humains est arrivée »
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Alors que Rose a passé sa courte vie à aider à briser la stigmatisation liée à une maladie dévastatrice, le généticien David Liu a consacré sa carrière à développer des moyens de modifier le code génétique qui lui a coûté la vie à un âge si tendre.

“Qu’une seule faute d’orthographe dans son ADN ait mis fin à la vie d’Adalia si tôt est une perte pour nous tous”, a déclaré Liu, professeur de chimie et de biologie chimique et directeur du Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare à l’Université de Harvard.

“Je n’ai pas eu la chance de rencontrer Adelia avant son décès en janvier. Mais chaque patient progeria que j’ai rencontré a été chaleureux, charmant, articulé et profondément inspirant”, a déclaré Liu à CNN.

Dans son laboratoire de Harvard, Liu et son équipe ont inventé de nouvelles façons de réparer les gènes mutés qui endommagent moins l’ADN que les technologies précédentes. L’une des innovations de son laboratoire s’appelle un éditeur de base, qu’il a utilisé l’année dernière pour soigner la progeria chez la souris. Il y a quatre bases dans l’ADN : l’adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T). Ceux-ci forment des paires spécifiques : A avec T et G avec C.

Liu espère que l’outil sera bientôt utilisé dans des essais cliniques sur l’homme pour inverser la progeria chez les humains.

“L’éditeur de base entre dans les cellules de l’animal, recherche l’erreur qui, dans la progeria, est un C en un T et change le T en un C”, a déclaré Liu à un public mardi lors de la conférence Life Itself, une conférence sur la santé et la santé. événement bien-être présenté en partenariat avec CNN.

“Et c’est tout. Nous ne revenons jamais sur le patient – c’est un traitement unique qui corrige de manière permanente la mutation qui cause la maladie”, a déclaré Liu, qui est également vice-président de la faculté au Broad Institute du MIT et de Harvard. , un centre de recherche biomédicale et génomique à Cambridge, Massachusetts.

Six mois après avoir annoncé le succès de la progeria, Liu et des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont annoncé qu’ils avaient utilisé des éditeurs de base pour inverser la drépanocytose chez la souris.

“L’ère de l’édition de gènes thérapeutiques humains ne vient pas seulement. Elle est déjà là”, a déclaré Liu au public de Life Itself.

L’avantage d’un “nick”

Les scientifiques modifient les gènes en utilisant des enzymes qui ont été conçues pour cibler une séquence spécifique de l’ADN, découper le matériel génétique incriminé et insérer l’ADN de remplacement. Pendant des décennies, cependant, les méthodes connues de modification de notre code génétique ont été maladroites, manquant souvent leur cible ou coupant trop ou trop peu de matériel génétique.

Qu'est-ce que CRISPR et pourquoi est-il controversé ?
L’arrivée des systèmes CRISPR dans les années 1990 et plus particulièrement CRISPR-Cas-9 en 2013 a annoncé une nouvelle façon plus élégante d’éditer les gènes. CRISPR utilise ce qu’on appelle l’ARN guide pour amener l’enzyme Cas-9 à un endroit plus précis sur le brin d’ADN pour effectuer la coupe.
Après des années de vérification, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé CRISPR-Cas-9 en 2021 pour une utilisation dans des essais cliniques humains sur la drépanocytose. Des essais cliniques sont également en cours pour tester l’innocuité de l’édition de gènes dans un trouble sanguin appelé bêta-thalassémie, amaurose congénitale leber, qui est une forme de cécité infantile héréditaire, cancers du sang, leucémie et lymphome, diabète de type 1 et VIH / SIDA, pour nommer quelques.
En 2021, des chercheurs ont rapporté qu’ils avaient réussi à éditer une maladie rare et douloureuse appelée amylose à transthyrétine chez six personnes avec un seul traitement. Cette maladie mortelle provoque le repliement d’une protéine appelée TTR en amas et l’attaque du cœur et des nerfs. L’étude, publiée en août, a rapporté que les niveaux de TTR chez certaines personnes avaient diminué en moyenne de 87% après le traitement.
Un chercheur effectue un processus CRISPR-Cas-9 au Max-Delbrueck-Centre de médecine moléculaire à Berlin.

Cependant, comme les technologies d’édition plus anciennes, CRISPR-Cas-9 coupe les deux brins d’ADN, ce qui présente certains inconvénients, a déclaré Liu. D’une part, certaines cellules ont annulé les modifications après qu’elles aient été apportées, a-t-il dit, “donc l’efficacité globale de l’édition était très faible”.

L’équipe de Liu a découvert que si vous ne coupiez qu’un seul brin de la double hélice d’ADN avec la technologie basée sur CRISPR et “coupez” l’autre, la cellule était plus susceptible de mettre en œuvre le changement correspondant sur le deuxième brin sans se plaindre – et avec moins d’erreurs.

Édition de plus grandes séquences d’ADN

Liu et son équipe ont également inventé un autre type d’outil basé sur CRISPR appelé un éditeur principal, qui pourrait apporter des modifications plus importantes et plus complexes à l’ADN que les éditeurs de base ne pouvaient pas.

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Dans des tests utilisant des cellules humaines cultivées en laboratoire, l’équipe de Liu a utilisé l’édition principale pour corriger les gènes responsables de la maladie de Tay-Sachs, un trouble neurologique mortel qui attaque au cours des premiers mois de la vie. Les enfants atteints de Tay-Sachs meurent généralement quelques années après le début des symptômes.

“Une analogie que j’aime utiliser est que le CRISPR-Cas_9 original est comme des ciseaux qui coupent l’ADN. Les éditeurs de base sont comme des crayons qui corrigent précisément les lettres en les changeant en l’une des quatre lettres différentes”, a expliqué Liu. “Et les éditeurs principaux sont comme des traitements de texte moléculaires qui effectuent une véritable recherche et remplacement de séquences plus grandes.”

Seulement un tiers des 75 000 “fautes d’orthographe” connues qui causent des maladies génétiques peuvent être corrigées par les éditeurs de base, a déclaré Liu. “Mais ajoutez notre éditeur principal, et entre les deux, ils peuvent enfin nous libérer de la grande majorité des fautes d’orthographe dans notre ADN”, a-t-il déclaré au public de Life Itself.

“Nous devons nous assurer que toutes ces différentes technologies passent très soigneusement les essais cliniques”, a ajouté Liu. “Mais s’ils s’avèrent sûrs et efficaces, alors on pourrait imaginer traiter non seulement les fautes d’orthographe rares qui causent des maladies génétiques graves, mais peut-être même traiter des variantes génétiques dont nous savons qu’elles contribuent à de terribles maladies comme la maladie d’Alzheimer ou l’hypercholestérolémie.”

Dans un article de blog de 2019, l’ancien directeur des National Institutes of Health, le Dr Francis Collins, a qualifié l’édition principale de “révolutionnaire”, affirmant que Liu et son équipe avaient “utilisé leur nouveau système pour insérer de nouveaux segments d’ADN jusqu’à 44 lettres de long et pour supprimer des segments au moins 80 lettres de long.”

Cependant, Collins a ajouté : “Il n’est pas clair si l’édition principale peut insérer ou supprimer de l’ADN de la taille de gènes complets – qui peuvent contenir jusqu’à 2,4 millions de lettres.”

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L’édition génétique ne sera pas une solution pour toutes les maladies de la vie, a averti Liu. Par exemple, les infections et les cellules cancéreuses sont deux domaines qui ne sont pas bien adaptés pour l’édition de gènes, car il faudrait toucher chaque cellule pour arrêter la maladie.

“Mais avec de nombreuses maladies génétiques, nous n’avons souvent besoin que de modifier 20% ou 30% des tissus pour sauver la maladie génétique”, a déclaré Liu. “C’est ce que nous avons vu avec la progeria et la drépanocytose chez la souris. Un peu d’édition peut faire beaucoup pour sauver ces maladies chez les animaux, et nous pensons aussi aux humains.”

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